martes, 29 de diciembre de 2015

Lo más visto de 2015 en Gen Med news

El 2015 ha sido un año de gran actividad en el campo de la Genética Médica y Medicina Genómico.
De todas las noticias que hemos publicado estas han sido las más leídas:
http://revistageneticamedica.com/2015/12/28/lo-mas-visto-genetica-medica-news-2015/

martes, 5 de mayo de 2015

Retinosis pigmentaria, ZNF408

Identifican en dos familias españolas un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria
La retinosis pigmentaria constituye un grupo de distrofias de retina hereditarias poco frecuentes caracterizada por la pérdida progresiva de la capacidad visual como consecuencia de la muerte de las células fotorreceptoras. Es una enfermedad muy heterogénea tanto desde el punto de vista genético como clínico, y es la distrofia hereditaria de retina más común, con una prevalencia aproximada de una de cada 4.000 personas. Se han identificado más de 70 genes asociados con la retinosis, aunque todavía se desconoce la causa genética en casi la mitad de los casos.
Un equipo de investigadores españoles ha identificado un nuevo gen responsable de esta enfermedad. En el trabajo se han utilizado técnicas de secuenciación de todo el exoma para descubrir mutaciones en el gen ZNF408 en dos familias españolas no relacionadas entre sí y afectadas por la enfermedad. Describen, además, la localización de la proteína producto de este gen, sus efectos en la retina y el fenotipo clínico de los pacientes. Sugieren que el gen ZNF408 tiene un papel importante en el desarrollo del ojo, ya que puede cumplir funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis de la retina, además de su papel en el desarrollo vascular. Este gen ya se había asociado previamente a otra patología ocular y ahora por primera vez se vincula a la retinosis pigmentaria.
Este gen podrá ser incluido en los paneles de diagnóstico genético para esta enfermedad, facilitando así el diagnóstico precoz, la identificación de portadores y la apertura de nuevas vías de investigación en su tratamiento. Las distrofias hereditarias de retina son un grupo numeroso y heterogéneo de enfermedades de diagnóstico muy complejo para las que no existe aún tratamiento eficaz pero que están generando gran cantidad de investigaciones y muy prometedoras opciones terapéuticas.

Referencia bibliográfica: Carmen Ayuso et al"Whole Exome Sequencing Reveals ZNF408 as a New Gene Associated with Autosomal Recessive Retinitis Pigmentosa with Vitreal Alterations".Human Molecular Genetics (2015). (23 de abril, 2015) DOI: 10.1093/hmg/ddv140

By Nerea Centeno Simón

Regulación epigenética en las neuronas

Las neuronas alteran su ADN para regular la actividad sináptica

Recientes evidencias apoyan la intervención de mecanismos epigenéticos en el correcto funcionamiento del sistema nervioso mediante un estudio realizado por la Universidad John Hopkins, en el cual se ha analizado la demetilación del ADN en neuronas adultas del hipocampo y se ha encontrado que las neuronas alteran constantemente su ADN mediante este mecanismo en repuesta y para regular la actividad sináptica.
Puesto que la adición del grupo metilo es un cambio químico permanente, la demetilación del ADN pasa por cortar la citosina modificada y reemplazarla por otra citosina sin metilar, lo que conlleva un riesgo para la célula, ya que aumenta la vulnerabilidad a la introducción de mutaciones.
“Solíamos pensar que una vez alcanza su completa maduración, el ADN es completamente estable, incluyendo las marcas moleculares unidas a él para controlar sus genes y mantener la identidad celular”, indica Hongjun Song, director del trabajo. “Esta investigación muestra que algunas células realmente alteran su ADN todo el tiempo, simplemente para llevar a cabo sus funciones diarias”.
Concretamente, los investigadores evaluaron la función de las proteínas Tet, las cuales inician el proceso de demetilación a través de una ruta de reparación de roturas del ADN. Los resultados indican que la actividad sináptica regula la expresión de las proteínas Tet3, las cuales a su vez influyen en la actividad sináptica a través de su modulación de los niveles de ciertos receptores nerviosos.
Este mecanismo supone una nueva forma de regulación de la función nerviosa a través de la cual las neuronas pueden permanecer receptivas a las señales que las rodean. Si la actividad sináptica aumenta, se elevan los niveles de proteína Tet3 y con ellos la tasa de demetilación. En paralelo, Tet3 induce una disminución de receptores GluR1 en la sinapsis, reduciendo la actividad sináptica a los niveles previos. Así, Tet3 actúa como sensor y regulador epigenético de la actividad sináptica.
En consecuencia a los resultados obtenidos la siguiente pregunta que se formulan los investigadores es si la pérdida de la habilidad de las neuronas para reparar el ADN durante el proceso de demetilacion podría ser responsable de patologías cerebrales.
http://revistageneticamedica.com/2015/05/04/las-neuronas-alteran-su-adn-para-regular-la-actividad-sinaptica/

Referencia: Yu H, et al. Tet3 regulates synaptic transmission and homeostatic plasticity via DNA oxidation and repair. Nat Neurosci. 2015 Apr 27. doi: 10.1038/nn.4008.

by Virginia Díaz Acevedo


lunes, 4 de mayo de 2015

Herencia materna gen cromosómico RBP4

Un modelo de herencia para los defectos oculares congénitos producidos por mutaciones en el gen RBP4

Un trabajo realizado por la universidad UC Davis explica los mecanismos hereditarios en el cuál algunas mutaciones en el gen RBP4 da lugar a malformaciones oculares y proporciona un patrón de herencia causado por el genotipo materno.
El desarrollo del ojo está implicado en parte por un buen suministro de vitamina A. La deficiencia de esta vitamina puede ocasionar ceguera nocturna o visión reducida y también está asociada a malformaciones durante el embarazo.
Debido a esto, los investigadores analizaron tres familias en las que sus miembros estaban afectados por malformaciones oculares, caracterizado estas malformaciones por transmitirse por la vía materna.
Identificaron una región del cromosoma 10 en el cual se localizaba RBP4 implicado en el transporte de la vitamina A, por tanto, la región codificante del gen fue secuenciada en los pacientes dando lugar a la presencia de mutaciones que daban lugar a un cambio de aminoácido en la proteína.
RBP4 codifica para una proteína de unión a retinol, las mutaciones que se descubrieron reducen la habilidad de RBP4 de unir retinol por lo que no sólo hay menos retinol sino que las vías de entrada a la célula se encuentran bloqueadas.
Siguiendo el análisis, cuando se hereda de la madre las mutaciones de RBP4 dan lugar a malformaciones oculares mas graves porque existen proteínas mutantes procedentes de la madre y del feto.
Debido a estas mutaciones, crearon un nuevo suplemento que es una pastilla extra de vitamina A. Este suplemento está basado en una ruta alternativa independiente de RBP que libera otra forma de vitamina A llamada retinil éster.

Los investigadores también trabajaron para ver si este tipo de mecanismo podría estar implicado en otras enfermedades genéticas.
Referencia: Chou CM, et al. Biochemical Basis for Dominant Inheritance, Variable Penetrance, and Maternal Effects in RBP4 Congenital Eye Disease. Cell. 2015 Apr 23;161(3):634-46. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.006.
by Miguel Contreras

Epigenética & Autismo

Diferencias epigenéticas en el esperma paterno y riesgo a autismo en la descendencia

Los trastornos del espectro autista (TEA) considerados enfermedades complejas, en las que contribuyen tanto factores genéticos como ambientales.
La epigenética podría constituir una pieza clave en la caracterización de los mecanismos que dan lugar a los TEA. Este hecho es apoyado por diferentes estudios previos en los que se han encontrado alteraciones en los patrones epigenéticos en cerebro y sangre en los pacientes con TEA.
Un estudio de la Universidad de John Hopkins ha evaluado la firma epigenética del esperma en padres con hijos con TEA y encontrado diferencias en aquellos con niños que desarrollaron síntomas tempranos de autismo.
El esperma paterno es más sensible a la exposición de agentes ambientales que los ovocitos maternos, por lo que los investigadores se plantearon si se podrían transmitir cambios epigenéticos relacionados con el autismo, de padres a hijos. “Si los cambios epigenéticos se transmiten de los padres a sus hijos, deberíamos ser capaces de detectarlos en el esperma,”
Analizaron 44 muestras de esperma de los padres de familias con un hijo con TEA y otro niño en camino. Estas familias participaban con un estudio destinado a determinar los factores que influyen en las primeras etapas, o incluso antes del diagnóstico de autismo. Un año después del nacimiento, los niños fueron evaluados de la presencia de síntomas tempranos de TEA y el ADN obtenido de las muestras de semen de los padres, analizado en cuanto al patrón de metilación a lo largo de todo el genoma.
El equipo encontró una fuerte relación entre la metilación de ciertas regiones del ADN del esperma de los padres y síntomas tempranos de los TEA en niños con un hermano con TEA. Las regiones con metilación diferente mostraban un enriquecimiento en genes relacionados con la neurogénesis, así como en el desarrollo neuronal, algunos de ellos asociados previamente al síndrome de Prader-Willi, que comparte algunos síntomas con el autismo. Además, una proporción significativa de las regiones metiladas de forma diferencial en relación con los rasgos autísticos mostró también cambios en la metilación en muestras de tejido cerebelar procedente de pacientes con TEA en comparación con las de controles.
Dado el pequeño tamaño de la muestra utilizada en el estudio, los resultados son, de momento preliminares. El siguiente paso del equipo será confirmar los resultados en un mayor número de familias.

Referencia: Feinberg JI, et al. Paternal sperm DNA methylation associated with early signs of autism risk in an autism-enriched cohort. Int J Epidemiol. 2015 Apr 14. pii: dyv028. Doi: 10.1093/ije/dyv028
by Jose A de Mera



Terapia génica SCID-X1

Efectividad de la terapia génica en el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al X

La inmunodeficiencia combinada grave ligada al X (SCID-X1) constituye un desorden hereditario del sistema inmune, casi exclusivo de varones. Los pacientes tienen tendencia a infecciones recurrentes causadas por agentes infecciosos que no las provocarían en una persona sana. Por esta razón, una vez detectada los niños se mantienen en un ambiente estéril y protegido ("niños burbuja").
Una aproximación terapéutica para la enfermedad es trasplantar células madre al  paciente para que produzca sus propias células inmunes. Normalmente, el trasplante se realiza a partir de donantes compatibles (comparte los Ag leucocitarios humanos). Si no es posible se recurre a donantes parcialmente compatibles. Otra posibilidad, es realizar terapia génica reparando las mutaciones en el gen ILR2G (interleukin 2 receptor, gamma) responsables de la enfermedad. Para ello, se toman células de la médula ósea del paciente, se repara el ADN, y se vuelven a introducir en el paciente.
Un estudio (Blood), ha comparado la evolución de los pacientes con SCID-X1 con trasplante de donantes parciales y los sometidos a terapia génica, y se ha visto que estos últimos desarrollan menos infecciones y hospitalizaciones que los primeros. Con estos resultados se puede barajar las opciones  terapéuticas más optimas para otros pacientes en el futuro.
Los investigadores siguieron la evolución de los dos grupos de pacientes observando el desarrollo del sistema inmune y componentes clínicos (Nº de infecciones, hospitalizaciones, etc.). Los niños del grupo con terapia génica  presentaban mayor recuperación de las poblaciones de linfocitos T, mejor respuesta del sistema inmune y con una recuperación acelerada de las infecciones oportunistas que los que habían sido sometidos a trasplantes con donantes parcialmente compatibles.
Si los datos de seguridad del método se confirman a largo plazo, la terapia génica será igual o mejor que los trasplantes de células madre a partir de donantes compatibles. Touzot., El director del estudio comenta que “para los pacientes sin un donante perfectamente compatible, la terapia génica es la siguiente mejor aproximación.”



by Rafael Margareto Cebrián

Síndrome de Werner

Una vacuna contra el paso del tiempo

El paso del tiempo es un proceso inevitable para todas las personas del mundo. Sin embargo estudios recientes han demostrado que esto no es así sino que puede variar ya que hay especies como las moscas que duran 30 días mientras que los humanos son 90 años aunque ambos estén formados por los mismos materiales demostrando que no es un proceso inevitable sino que se puede parar o incluso revertirse. Un grupo de investigación  del instituto Salk de California y la academa china de las Ciencias en Pekín han podido no curar el envejecimiento sino entenderlo.
A partir del síndrome de Werner es una enfermedad rara que afecta a 1 de cada 20.000 personas que consiste en un envejecimiento prematuro del individuo. Este grupo de investigación demuestra que la causa genética es la mutación del gen WRN que provoca el envejecimiento prematuro al perturbar la organización geométrica del ADN de cada núcleo de cada una de las células. Son los interruptores que activan o reprimen grandes geografías genómicas según en qué tiempos y lugares. El envejecimiento es negociable en biología, y los científicos ya tienen una buena idea para pararlo, o incluso revertirlo.
La mutación que causa el síndrome de Werner conduce a la desorganización de la heterocromatina, y que ello es uno de las causas clave del envejecimiento. Lo que persigue no es una cura de la progeria, sino una vacuna del envejecimiento. No precisamente una enfermedad rara.
“Hemos identificado un mecanismo central del envejecimiento”, dice Izpisúa, “y es la desorganización de la heterocromatina, que ya sabemos que es reversible. El reloj de la biografía funcionando hacia atrás, como una máquina del tiempo de serie B. La B de biología.
Los pacientes de síndrome de Werner no suelen vivir mucho más allá de los 50 años. Pese a ello, sufren desde una temprana edad cataratas, diabetes de tipo 2, arterosclerosis, osteoporosis y cáncer: las enfermedades de la edad, solo que antes de tiempo. No es que las personas con Werner parezcan más viejas. Es que lo son, pese a todo lo que diga el calendario. Los científicos norteamericanos y chinos se han basado en cultivos de células madre embrionarias humanas, y han utilizado técnicas de edición genómica para inactivar el gen WRN. Han generado así un modelo celular en cultivo del envejecimiento. Las células se deterioran de la manera normal, pero a una velocidad acelerada.


by Roberto Cintas


Generación células del páncreas

Halladas las instrucciones del genoma para generar células de páncreas
El páncreas es un órgano esencial para la vida, ya que controla el proceso de digestión y los niveles de azúcar en sangre, por lo tanto un error en su funcionamiento podría causar enfermedades como la diabetes que pude llegar a ocasionar graves problemas o incluso la muerte.
El presente estudio, realizado con peces cebra y llevado a cabo por un equipo internacional de investigadores con participación del Consejo Superior de Investigaciones científicas (CSIC) ha identificado el mecanismo de activación de los genes necesarios para la generación de células precursoras del páncreas (células madre). La posibilidad de regenerar células del páncreas a partir de células madre es un hallazgo significativo para la medicina que de conseguirse sería un gran alivio para los millones de pacientes que sufren enfermedades como la diabetes.
Esto es posible gracias a que se ha identificado el epigenoma de las células precursoras del páncreas humano, que son las que darán lugar a todos los componentes celulares del páncreas. Además se ha comparó el epigenoma de embriones humanos con las generadas en el laboratorio y se demostró su gran parecido.
Este estudio también demostró que una de las vías de señalización celular que están implicadas en el tamaño de los órganos es esencial para que los precursores pancreáticos tengan un correcto crecimiento.

Referencia:
Inés Cebola et al. "TEAD and YAP regulate the enhancer network of human embryonic pancreatic progenitors". Nature Cell Biology, 2015.

DOI: 10.1038/ncb3160
by Laura Nevado

martes, 28 de abril de 2015

Edición del DNA mitocondrial

El uso de ‘tijeras’ moleculares permite eliminar mutaciones en el ADN mitocondrial que causan enfermedades hereditarias

Actualmente hay descritas más de 150 enfermedades mitocondriales causadas por alguna alteración genética, que son hereditarias y transmitidas de madres a hijos. Para las mujeres portadoras, tener un hijo sano puede no ser posible, o ser una cuestión de suete. Estos orgánulos tienen un papel esencial en el mantenimiento de la carga energética celular, y como tal, una afección en los mismos puede suponer una alteración grave de la homeostasis. Hoy en día, los padres que desean tener un hijo y presentan riesgos de transmitir la enfermedad, pueden recurrir al análisis preimplantacional de embriones, aunque pero eso no siempre es posible, es costoso y no garantiza que el embrión sea sano.
Un conjunto de investigadores de distintas instituciones catalanas han participado en un estudio liderado por Juan Carlos Izpisúa-Belmonte (California) en el cual, mediante el empleo de 'tijeras' moleculares han conseguido eliminar las mutaciones mitocondriales en los óvulos de ratón.
En este estudio, los investigadores han puesto a punto una técnica para eliminar las mutaciones mitocondriales en los óvulos o embriones en una fase muy temprana del desarrollo, para así evitar que los individuos presenten estas enfermedades hereditarias. De esta forma, las cientos o miles de mitocondrias presentes en las células serían funcionales y se podría prevenir la transmisión de estas mutaciones en fases tempranas del desarrollo, en lugar de emplear costosos fármacos que únicamente mitigan los síntomas.
Este estudio serviría para corregir una gran variedad de enfermedades para las cuales aún no existe tratamiento y que pueden tener consecuencias de gravedad muy variada. "Nuestra tecnología puede ofrecer una nueva esperanza para los portadores de enfermedades mitocondriales que deseen tener hijos sin la enfermedad.", asegura Juan Carlos Izpisúa-Belmonte.
Las Nucleasas diseñadas permiten cortar el ADN a nuestro gusto:
Las principales herramientas moleculares empleadas por los investigadores fueron las nucleasas, que pueden ser diseñadas para cortar hebras específicas de ADN, en este caso, mutaciones del genoma mitocondrial de óvulos o embriones que provocaban enfermedades, dejando intactas a las mitocondrias sanas.
Mediante el empleo de estas técnicas utilizando al ratón como modelo experimentas, los investigadores evitaron la transmisión de estas mutaciones siguiente generación. Las crías a las que se aplicó esta técnica se desarrollaron sin ningún tipo de problema.
Este equipo de investigadores estudia ahora la posibilidad de trasladar esta tecnología a la clínica en óvulos y embriones humanos.

Referencia:
Juan Carlos Izpisúa-Belmonte et al. “Selective elimination of mitochondrial mutations in the germline by genome editing” (23 de abril, 2015) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.03.051

by Sergio Garrido

jueves, 23 de abril de 2015

Microbioma & modo de vida

La occidentalización conduce a una pérdida de bacterias en nuestro organismo

Diversos estudios realizados a los indios Yanomami indican que poseen un microbioma mucho más completo que la de los habitantes de los países industrializados.

El microbioma, de estos indios que apenas tienen contacto con la civilización contiene el nivel más alto de diversidad bacteriana que se ha registrado hasta la fecha en un grupo de seres humanos, casi un 40% más que la de la población de EE.UU. Otra característica presente en el microbioma de estos individuos es que presenta genes resistentes a antibióticos incluso a aquellos que confieren resistencia a medicamentos sintéticos. Se cree que estos individuos nunca han estado expuestos a antibióticos. Este hallazgo, es explicado  en  ABC por una  de las autoras de la investigación Gloria Domínguez-Bello, de la New York University School of Medicine (EE.UU.)
Los resultados de estas investigaciones muestran que hay una asociación entre la occidentalización y la pérdida de diversidad en nuestro microbioma intestinal y de piel. Pero también existe otra relación entre la occidentalización y un aumento de riesgo de enfermedades asociadas con el sistema inmune (asma, alergias, enfermedad celíaca, diabetes tipo1).
Los Yanomami son habitantes del Amazonas que mantienen un estilo de vida seminómada como cazadores-recolectores. Se realizó un estudio de la población basado en secuenciar y analizar el ADN microbiano (obtuvo muestras de material fecal, cutáneo y bucal de 34 personas de entre 4 y 50 años) y encontraron una diversidad bacteriana considerablemente mayor, no solo en comparación con un grupo de individuos de origen estadounidense, sino con muestras de dos grupos que no provinieron del Occidente pero con exposición limitada a las prácticas occidentales.
Además, algunas de las bacterias han demostrado tener efectos beneficiosos para la salud, como prevenir la formación de cálculos renales. Las muestras de materia fecal de los Yanomami contenían E. coli con genes funcionales resistentes a los antibióticos. Una de las investigadoras Domínguez-Bello sugiere que esos genes de resistencia a antibióticos podrían ser causa de un intercambio entre el microbioma humano y las bacterias en la tierra, donde se encuentran dichos  genes resistentes a los antibióticos.
Aunque las implicaciones en salud de este trabajo están por definirse algunos autores creen que en el futuro se podrá restablecer el microbioma pero lo más importante para ello  es conocer cuáles son las funciones de toda esa masa de bacterias que tienen y qué beneficios poseen.
Referencia
Maria Gloria Dominguez-Bello and Martin J. Blaser. The Human Microbiota as a Marker for Migrations of Individuals and Populations. Annual Review of Anthropology 40: 451-474. DOI: 10.1146/annurev-anthro-081309-145711
by Amalia Gómez


Diana terapéutica para Huntington

Identificada una potencial diana terapéutica para la enfermedad de Huntington
En el trabajo publicado recientemente en la revista Nature Chemical Biology, el grupo de David Rubinsztein (Cambridge Institute for Medical Research) y Siena Biotech (Italia), tuvo como objetivo identificar nuevos factores que por un lado fueran capaces de reducir la toxicidad de la huntingtina y por otro lado permitieran el diseño de fármacos.
Para ello, se realizó un análisis a gran escala en el que se silenciaron 5.623 genes empleando ARN de interferencia pequeño (siRNA). Estos genes se seleccionaron entre todo el genoma en base a la posibilidad de desarrollar moléculas capaces de modular su actividad para el desarrollo fármacos. Un análisis automatizado de varios parámetros que evalúan la muerte celular permitió seleccionar 257 proteínas que cuando se disminuía su expresión reducían la toxicidad de la huntingtina en modelos celulares. Con el fin de validar estos hits y además explorar su efectividad en modelosin vivo, se realizó un segundo análisis en Drosophila melanogaster. Más comúnmente conocida como la “mosca de la fruta”, es un modelo muy usado para el estudio de enfermedades neurodegenerativas que permite realizar análisis genéticos con relativa facilidad y rapidez. Estos estudios permitieron identificar una proteína conocida como QPCT o glutaminil ciclasa, cuya inhibición reducía la toxicidad de la huntingtina así como la formación de agregados intracelulares.
QPCT es una enzima con actividad glutaminil ciclasa. Cataliza la formación de residuos de piroglutamato, una modificación postraduccional que tiene lugar en residuos de glutamina o acido glutámico localizados en el extremo amino terminal de proteínas o péptidos. En la enfermedad de Alzheimer, QPCT se ha visto implicada en la formación de piroglutamato en el péptido beta-amiloide de 42 aminoácidos, péptido que presenta un glutámico en amino terminal. Esta modificación aumenta su hidrofobicidad y su tendencia a formar agregados así como su toxicidad, por lo que la inhibición de QPCT es actualmente objeto de estudio en la enfermedad de Alzheimer.
Dado que QPCT sólo modifica glutaminas en amino terminal, la extensión de glutaminas de la huntingtina no podría ser modificada por QPCT, descartando que QPCT actúe de manera directa sobre huntingtina. Además, observamos que QPCT modulaba la agregación de otras proteínas con tendencia a formar agregados que presentaban una extensión de polialaninas en lugar de poliglutaminas. Esto indica que QPCT tiene un efecto general en la formación de agregados proteicos. Un análisis detallado a nivel celular indicó que QPCT era capaz de regular la expresión de una proteína con actividad chaperona, la alpha B-cristalina. Las chaperonas son proteínas que se unen a otras proteínas y facilitan su correcto plegamiento, lo cual explicaría que una inhibición de QPCT resulte beneficiosa no sólo para Huntington sino también para otras enfermedades neurodegenerativas.
Una vez descubierta la diana celular, en colaboración con Siena Biotech, el paso siguiente fue diseñar inhibidores de QPCT. Empleando análisis in silico y cribados in vitro, Siena Biotech desarrolló pequeñas moléculas que inhibían QPCT de manera especifica. Seguidamente, se ensayaron estas moléculas en varios modelos de la enfermedad, en los que la expresión de un fragmento de la huntingtina con una extensión de poliglutaminas reproduce la formación de agregados y toxicidad neuronal. Los inhibidores de QPCT resultaron ser efectivos en reducir la agregación y toxicidad en cultivos celulares, neuronas de ratón, moscas y peces cebra.
El siguiente paso sería optimizar estos compuestos químicos para poder comprobar su efectividad y seguridad en modelos de ratón de la enfermedad. Dado su efecto general en la regulación de chaperonas, la inhibición de QPCT puede resultar beneficiosa no sólo en la enfermedad de Huntington sino también en otras enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, este trabajo demuestra la utilidad de análisis genómicos a gran escala para identificar nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos.
Referencia
by Marta solís


martes, 21 de abril de 2015

Altura & Enfermedades coronarias

Interpretación genética de la relación entre la altura y el riesgo cardiovascular
Una estatura baja en la edad adulta está asociada a un mayor riesgo a sufrir enfermedad coronaria, así como a otros factores relacionados con la enfermedad, como una elevada presión arterial o niveles altos de colesterol. Aprovechando los resultados de estudios de asociación del genoma completo en los que se han identificado variantes genéticas asociadas a la altura, rasgo con gran componente hereditario, un trabajo llevado a cabo en la Universidad de Leicester, Reino Unido, ha evaluado en qué medida los genes que determinan la altura podrían influir también en los procesos que aumentan la susceptibilidad a desarrollar una enfermedad cardiaca.
Los investigadores, dirigidos por Nilesh Samani, profesor de cardiología en la mencionada universidad, analizaron el material hereditario de más de 180.000 personas,  en las que rastrearon variantes genéticas asociadas a la altura, identificando hasta 180 loci o localizaciones genéticas implicadas, ninguna de ellas relacionada previamente en la vulnerabilidad a desarrollar una enfermedad coronaria. A continuación, para cada variante asociada a la altura, calcularon su peso o influencia respecto a conocidos factores de riesgo cardiovascular, como los niveles de colesterol o triglicéridos, presión sanguínea, obesidad o presencia de diabetes. Y por último, calcularon el efecto global de las variantes sobre el riesgo cardiovascular.
Los resultados indican que cuanto mayor es el número de variantes genéticas relacionadas con una altura elevada que posee un individuo, menor es el riesgo a desarrollar una enfermedad coronaria, y viceversa, cuánto más variantes asociadas con una estatura baja, mayor es el riesgo. Concretamente, las variantes genéticas que contribuyen a determinar la altura de una persona mostraron correlación con los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma, apuntando a que parte del riesgo a una enfermedad coronaria en las personas de menor estatura está relacionado con el metabolismo de los lípidos.
“Durante más de 60 años se ha conocido la relación inversa entre altura y riesgo de enfermedad coronaria,” indica Nilesh Samani, director del trabajo. “Utilizando una aproximación genética, los investigadores de la Universidad de Leicester que han llevado a cabo el estudio en representación del consorcio internacional de científicos CADIoGRAM+C4D (suma de los consorcios Coronary ARtery DIsease Genome wide Replication and Meta-analysis y Coronary Artery Disease (C4D) Genetics) han mostrado que la asociación entre menor altura y mayor riesgo de enfermedad coronaria es una relación primaria no debida a otros factores.”
Samani comenta que la belleza del ADN es que no puede modificarse debido al estilo de vida o las condiciones socioeconómicas y que por lo tanto, si la altura más baja está directamente conectada a un mayor riesgo de enfermedad coronaria, se esperaría que estas variantes estén también asociadas a la enfermedad coronaria. Exactamente lo que encontró.

Referencia: Nelson CP, et al. Genetically Determined Height and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2015 Apr 8. Doi: 10.1056/NEJMoa1404881
by Marta Solís

Gen PLK4 & riesgo de aneuploidías

INFLUENCIA GENÉTICA EN LA TASA DE ANEUPLOIDÍAS MATERNAS EN EMBRIONES
La presencia de aneuploidías en los embriones humanos tempranos es un hecho común que frecuentemente lleva a la interrupción del embarazo. Aproximadamente tres de cada cuatro embriones de tres días contiene alteraciones cromosómicas de origen, bien meiótico, producidas durante la formación de los gametos, o postzigótico, ocurridas tras la fecundación. La frecuencia de aneuploidías en los embriones aumenta con la edad materna, llegando a producirse en el 60% de los embriones en las mujeres mayores de 65 años.
Un reciente estudio de la Universidad de Stanford, en colaboración con la compañía Natera, sugiere que además de la edad materna existen otros factores genéticos que influyen en la producción de embriones con anomalías cromosómicas.
Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que evaluaron el riesgo a generar embriones con aneuplodías en parejas que llevaran a cabo diagnóstico genético preimplantacional en embriones destinados a fecundación in vitro. Así, el ADN parental fue analizado para identificar las variantes genéticas de un solo nucleótido, SNPs, y los embriones evaluados sobre la presencia de aneuploidías de origen meiótico o mitótico.
Los resultados del análisis muestran una región genómica en el cromosoma 4 asociada a los defectos en el número de cromosomas en los embriones, e indican que las mujeres portadoras de variantes genéticas específicas localizadas en dicha región tienden a producir embriones con mayor número de aneuploidías mitóticas, independientemente de la edad o de la población. La región cromosómica de riesgo incluye al gen PLK4 , al que señalan los investigadores como principal responsable. Además, las madres con los genotipos de mayor riesgo respecto a las aneuploidías tenían menos embriones disponibles para el análisis.
Los resultados del trabajo tienen importantes implicaciones en el contexto de la fertilización in vitro, ya que podría facilitar la selección de embriones carentes de aneuploidías y con ello mejorar la tasa de implantación de los embriones. Además, contribuyen a explicar las diferencias de fertilidad entre mujeres de la misma edad. El siguiente paso de los investigadores es investigar si las variantes genéticas identificadas influyen en el tiempo medio en el que se consigue un embarazo exitoso.

Referencias:
by Rocío Megías

lunes, 20 de abril de 2015

Alzheimer & arginina

Las células inmunes en el Alzheimer consumen de manera anormal un importante nutriente

Un nuevo estudio en ratones de la Universidad de Duke, en Durham, Carolina del Norte, Estados Unidos, sugiere que en la enfermedad de Alzheimer, ciertas células inmunes que normalmente protegen el cerebro comienzan a consumir anormalmente un nutriente importante: la arginina. El bloqueo de este proceso con un fármaco de molécula pequeña evitó la pérdida de placas cerebrales y el declive de la memoria en un modelo de ratón de la enfermedad.
Publicada este miércoles en la revista 'Journal of Neuroscience', la nueva investigación no sólo apunta a una nueva posible causa de la enfermedad de Alzheimer, sino que también puede conducir eventualmente a una nueva estrategia de tratamiento. Cada vez más, la evidencia apoya la idea de que el sistema inmunológico, que protege nuestro cuerpo contra invasores extranjeros, desempeña un papel en la enfermedad de Alzheimer, pero la función exacta de la inmunidad en la patología sigue siendo un misterio.
Los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer muestran dos características "placas" y "ovillos" sobre los que investigadores se han preguntado durante algún tiempo. Las placas son la acumulación de una proteína pegajosa llamada beta amiloide y los ovillos son hebras retorcidas de una proteína llamada tau.
En el estudio, los científicos utilizaron un tipo de ratón, llamado CVN-AD, que habían creado hace varios años mediante el cambio de un puñado de genes importantes para hacer el sistema inmune del animal más parecido al de un ser humano. En comparación con otros ratones empleados en la investigación del Alzheimer, el ratón CVN-AD tiene todo: placas y ovillos, cambios de comportamiento y pérdida de neuronas.
Además, la aparición gradual de estos síntomas en el ratón CVN-AD dio a los investigadores la oportunidad de estudiar su cerebro con el tiempo y centrarse en cómo empieza la enfermedad.
Referencia
by Mª José Sánchez Solano