LA ESFINGOSINA QUINASA 2 APARECE COMO UNA
POSIBLE DIANA TERAPÉUTICA PARA LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington está caracterizada
por movimientos involuntarios, cambios de humor y demencia. Actualmente no
tiene cura, y está causada por una expansión de poli-glutamina en la proteína
huntingtina, la cual produce la degeneración de las neuronas.
Se está intentando controlar la actividad de
las histonas deacetilasas (HDACs) como una vía para reducir la
neurodegeneración. Un inhibidor de estas histonas es el fosfolípido
esfiingosina-1-fosfato (S1P) (es un segundo mensajero implicado en vías de
señalización), el cual es sintetizado por la esfingosina, fosforilada por las
esfingosinas quinasas 1 (SK1) (relacionada en procesos de supervivencia y
proliferación celular) y 2 (SK2) (se conoce poco su función).
El Dr. Andrey Tsvetkov trabaja en un modelo
neuronal a partir del córtex y cuerpo estriado del cerebro de los embriones de
rata. Estos se diseccionan y homogenizan, y se siembra la suspensión celular.
Las neuronas se marcan con una proteína roja fluorescente, mApple, para poder
ver su morfología y poder hacer un seguimiento de la supervivencia de las
neuronas a distintos tratamientos.
Gracias a la inmunocistoquímica, se sabe que SK2 se encuentra en el
núcleo neuronal, por lo que diseñamos un ADN plasmídico con la secuencia de
esta quinasa, mApple y una secuencia de localización nuclear, para poder
estudiar su papel. Las neuronas que expresen SK2-mApple-NLS tienen más cantidad
de S1P y, además, mayor riesgo de muerte. S1P se une a HDACs, inhibiendo su
función, provocando la rotura de la cadena de ADN, provocando una inestabilidad
genómica debido al cúmulo de errores. Como consecuencia, la neurona muere.
Estos efectos se pueden reducir por un inhibidor específico de SK2, el
ABC294640. Usando un modelo con ratones que presentan características de los
pacientes con EH, vieron que SK2 se encuentra hiperfosforilada, por lo que se
cree que esta SK2 tiene un importante papel en la neurodegeneración.
Por otro lado, para ver si la proteína mutante
que producía SK2 (Htt) producía neurotoxicidad. Para ello cogieron neuronas
transfectadas con un plásmido que contiene el exón 1 de la proteína Htt con una
extensión de 72 glutaminas,
neuronas de ratones con esta enfermedad. Al añadir el inhibidor
ABC294640, se suprime la expresión de SK2, y por tanto, el riesgo de mortalidad
neuronal.
Tras todos estos experimentos, se cree que SK2
es una posible diana terapéutica para tratamientos de EH.
Noticia
Referencia: Moruno-Manchon JF, et al. Inhibiting
sphingosine kinase 2 mitigates mutant huntingtin-induced neurodegeneration in
neuron models of Huntington disease. Hum Mol Genet. 2017 Feb 8. doi: http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddx046
By María Doblado (GMed)
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